Marmaduke, le Grand Danois le plus adorable au monde, passe de la bande-dessinée (parue dans 600 journaux dans plus de 20 pays) à la célébrité du grand écran. Dans cette comédie familiale, le cabot surdimentionné et hyper maladroit vit une bonne vie dans la famille Winslow, formée de papa Phil, son épouse Debbie et leurs trois enfants, ainsi que Carlos, leur compagnon félin. Mais lorsque Phil veut quitter le Kensas pour la Californie avec le clan, la vie de Marmaduke sera sens dessus-dessous. Celui-ci devra frayer son chemin à travers les guerres territoriales explosives opposant les Mutts contre les Pedigree, séduire une congénère pure race de ses rêves, et surmonter à sa tombée en disgrâce devant ses nouveaux amis et sa bienveillante famille.